Metabolismo del Glucógeno

METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

El glucógeno es un polisacárido de moléculas de glucosa, formando un enlace O-glicosídico a 1=>4. 2 glucosas fusionan sus OH en posición 1 y 4, dando una molécula de H2O. Se trata de a porque el OH es el del C anomérico y trata de a. De tanto en tanto, existe una glucosa que está unida por enlaces a 1=>6 (además), implica que en esos puntos exista una ramificación de la cadena de glucógeno.Es el sistema de reserva de carbohidratos de las células animales (glucosa). Las plantas lo acumulan en forma de almidón.

Son estructurados en gránulos muy grandes en el citoplasma de prácticamente todas las células del organismo. Se pueden ver al microscopio óptico. En los gránulos también tienen los enzimas que lo fabrican y degradan.Es 1 sistema de reserva de movilización rápida. En pocos minutos, pasa de estar acumulado a circular. Es de alcance o potencial limitado. Después de periodos de aproximadamente 12 h, las reservas de glucógeno prácticamente están agotadas.Es un polímero de reserva que está prácticamente en todos los tejidos, pero sobretodo hay en hígado y músculo esquelético. El sentido metabólico del glucógeno hepático es muy diferente al del músculo esquelético.Hay más concentración en hígado que en músculo esquelético. La movilización del glucógeno implica que las glucosas que se liberan son G1P. En el hígado donde existen G6P fosfatasa, la glucosa-1-P se puede transformar en glucosa y pueden pasar directamente al corriente circulatorio. El músculo lo tiene que consumir directamente en la miofibrilla donde se almacena. El glucógeno hepático sirve para abastecer zonas alrededor de todo el cuerpo.

DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO

Está catalizada por la glucógeno fosforilasa según: Glucógeno (n) + Pi G1P + glucógeno (n-1)La fosforilasa no hidroliza el glucógeno, sino que lo fosforila. La molécula es atacada por Pi que rompe el enlace y da lugar a una molécula de G1P. El residuo de glucosa ya sale fosforilado con un coste = 0. En la célula fosforilar glucosa cuesta un ATP. La enzima se caracteriza porque cataliza una reacción muy cercana al equilibrio. Tiene piridoxal fosfato como grupo prostético. Sólo puede fosforilar enlaces a 1=>4 pero, por motivos estéricos, la glucosa fosforilasa, cuando llega una molécula de glucosa que está a 4 residuos a contar desde el punto de fosforilación, la glucosa fosforilasa no puede llegar a fosforilarla.Existe otra proteína que ayuda a la glucosafosforilasa a solucionar su problema (enzima desramificante). Es una transferasa que coge las moléculas indigeribles por la glucosafosforilasa y se une a otro lugar. El residuo que queda de la ramificación es hidrolizada por una actividad a (1=>6) glucosilasa y da lugar a glucosa.La actividad transferasa y la actividad a (1=>6) glucosilasa, está en el enzima desramificante. La gran mayoría de residuos del glucógeno son liberados como glucosa-1-P. Otro gran porcentaje son liberados como glucosa.

SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

Está realizada por la glucógeno sintasa. Es el enzima que sintetiza glucógeno en vivo.GLUCÓGENO (n) + UDPG GLUCÓGENO (n+1) + UDPLa glucógeno sintasa transfiere la glucosa de UDPG a la molécula de glucógeno. Es una transferasa. La transfiere al C4.La glucógeno sintasa necesita como sustrato glucógeno y UDPG. El glucógeno preexistente no lo puede fabricar la molécula de glucógeno sintasa.La glucogenina tiene una tiroxina (grupo OH) que tiene capacidad autoglucosilante.A-Y-G-G-GLa glucógeno sintasa emplea la glucogenina para empezar la molécula de glucógeno. La sintasa produce polímeros lineales, las ramificaciones son fabricadas por el enzima ramificante. Coge un bloque de residuos de glucosa y lo transfiere a un punto interior de la molécula de glucógeno estableciendo enlaces a 1=>6. El glucógeno está ramificado cada 6-8 residuos de glucosa. El enzima ramificante concentra las ramificaciones.La ventaja del glucógeno de ser ramificado es que es mucho más soluble que si fuera lineal. También tiene un sentido de reserva de acción inmediata porque tiene múltiples puntos de ataque simultáneos por la glucógenofosforilasa.A la célula le cuesta poco formar glucógeno. Sólo cuesta fabricar UDPG. Se gasta UTP y se regenera UDP. Cuesta 1 molécula de ATP volver a regenerar UTP.Glucógeno (n) + UDPG Glucógeno (n+1) + UDPCuando se degrada el glucógeno, se obtiene, en más del 95% de los casos G1P. En un 3% se obtiene glucosa. El ATP se recupera casi al 100% cuando se degrada el glucógeno, porque si se tuviese que fosforilar la glucosa, se gastaría.Hay una pequeña pérdida de energía con la glucosa a (1=>6), que es hidrolizada por la a (1=>6)-glucosidasa.Es un mecanismo muy efectivo y barato con el único problema que ocupa mucho espacio en almacenamiento porque acumula muchas moléculas de H2O.

REGULACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO

La regulación de la degradación de glucógeno se ejerce a nivel de la glucógenofosforilasa. Puede existir de 2 formas: inactiva (fosforilasa B) y activa (fosforilasa A). Difieren en que la A está fosforilada en la serina 14 (cerca del extremo amino terminal). La forma inactiva puede volverse activa sin ser fosforilada en niveles altos de AMP. Es típico en músculo. La forma A es inhibida por concentraciones altas de ATP y de concentraciones de Glucosa-6-P.La G6P es precursor y producto del glucógeno.La enzima responsable de la actividad de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa. A diferencia de muchas otras quinasas que pueden fosforilar diferentes proteínas, es muy específica. Es un enzima interesante porque es un oligómero constituido por 4 subunidades diferentes (a,b, g, d), que están cuadriplicados. Es muy grande >106D. La subunidad d es la más pequeña y que, cuando fue secuenciada, vieron que es la calmodulina (proteína de 16 KD que tiene una estructura que es capaz de enlazar Ca2+). Es sensible a los niveles de Ca2+ intracelular. Es capaz de interaccionar con el Ca2+. Es sensible y activable por variaciones de los niveles de Ca2+ intramuscular. Es importante porque la misma señal pone en marcha la contracción muscular (consume energía) y la fosforilasaquinasa (que degrada el glucógeno y produce energía). Las fosforilasa quinasa es activable, además, por fosforilación mediante la PK-A (dependiente de AMPcíclico). Son sensibles a variaciones en la concentración de AMP cíclico y a las hormonas que regulan el AMP cíclico.La síntesis de glucógeno se regula mediante la fosforilación de la glucosa sintasa. Tiene 2 formas: fosforilada (inactiva) y no fosforilada (inactiva). Se produce una fosforilación múltiple. Las formas más fosforiladas son menos activas. La sensibilidad es hacia niveles de concentraciones de G6P. Cuando hay mucha más G6P, incluso las formas fosforiladas se vuelven activas.Las proteínas quinasa que inactivan la síntesis de glucógeno son varias quinasas. Una de ellas es la PK-A. Inhibe el enzima y bloquea la síntesis de glucógeno.Estos 2 procesos se integran en un mecanismo de regulación común. En concentraciones de AMPcíclicos muy bajos está La degradación de AMP cíclico es por la fosfodiesterasa. La ciclasa sintetiza AMP cíclico. Cuando el AMP cíclico está muy elevado, se une a las subunidades reguladoras y las cambia por las catalíticas, que se disocian y puede fosforilar.En cualquier caso activa la PK-A que es responsable de activar a la fosforilasaquinasa, que da lugar a la síntesis de glucógeno. Todos estos pasos tienen como ventajas:

* Con más de 1 paso intermedio, hay más de 1 sitio donde se puede regular.

*Amplificación. Son mecanismos de transducción de señal y se caracteriza porque permite una amplificación muy potente de la señal extracelular.Las hormonas funcionan a concentraciones subnanomolares (10-10). Son pocas moléculas activas.

Cada molécula tiene pocos receptores en las células. Son señales muy débiles (cientos de moléculas interaccionando con los receptores).Si 1 molécula de adrenalina activa 1 adenilato ciclasa, que puede fosforilar 100 moléculas de AMP cíclico. A su vez puede fosforilar cada AMP 100 proteínas Kinasas...Las señales que suelen llegar a la célula son muy débiles y la célula puede amplificarlas.La proteína kinasa A fosforila e inactiva a la glucógeno sintasa. Da lugar a un incremento en la degradación de glucógeno y disminuye la síntesis de glucógeno.

Estos procesos se regulan también por la desfosforilación de esos mismos enzimas. En las células eucariotas existen 3 residuos que se pueden fosforilar (ser/Thr y Tyr). Estas diferencias responden a la cuantía. Más del 95% están fosforiladas en Ser o Thr. Sólo un 5% en Tyr.Son enzimas completamente diferentes que catalizan la fosforilación. La mayoría ocurre en procesos de transducción de señal o en procesos que regulan el crecimiento y diferenciación de las células. Ej: efector insulina (prot Kinasa). La fosforilación de Ser/Thr está regulada por el tipo de metabolismo. Se habla de Ser/Thr (PK-A) fosfatasa o Tyr-fosfatasa.Las fosfatasas, en eucariotas, son esencialmente, 4 tipos de Ser/Thr proteína fosfatasa. El 1 y 2A intervienen en la desfosforilación de glucógeno sintasa (activa) y fosforilasa (inactiva). La actividad de las fosfatasas también está regulada, las células tienen todos los enzimas dando vueltas y, para que unos enzimas hagan una función, tienen que estar los contrarios inactivos. Para coordinarlos, se puede hacer a nivel de la fosfatasa tipo 1, es una fosforilasa-fosfatasa y sintasa-fosfatasa. Tiene un espectro de regulación amplio.Normalmente son activas cuando están solas. Las proteína inhibidora 1 puede inhibir a la fosfatasa tipo 1, cuando interacciona con ella.El inhibidor 1 depende de que esté fosforilado para unirse a la fosfatasa tipo 1. La protein-kinasa A fosforila el inhibidor.La PK-A puede fosforilar la fosforilasa y activar degradación de glucógeno. La PK-A puede fosforilar la sintasa y bloquear la síntesis de glucógeno. También puede fosforilar el inhibidor de tipo 1 e inactivar la fosfatasa-1 y bloquea la desfosforilación.El control más delicado es sobre que células de tejido funcionan las hormonas. Se consigue expresando o no receptores para esas hormonas. Para que no sean sensibles no se dispone de receptores. Tampoco puede haber transducción o algún efector.