Glucólisis

Glucólisis

En este video viene la explicación de la glucolisis en condicieones anaeróbicas, aeróbicas, la reoxidación del NADH.

Las Lanzaderas

Las moléculas de NAD+ y NADH no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna, que es una barrera selectiva. Por ello el NADH generado durante la glicolisis y por otras deshidrogenasas citosólicas no puede atravesar dicha membrana para llegar a la matriz mitocondrial y dar su par de electrones al complejo I de la cadena transportadora.
Para poder transferir ese " poder reductor " generado en el citosol hasta la cadena transportadora de electrones existen en las células de mamífero dos sistemas de lanzadera de solutos que permiten la transferencia de pares de electrones y protones ( pares de átomos de hidrógeno ) bien directamente hasta la cadena transportadora, bien hasta la matriz mitocondrial.
Estas lanzaderas son dos :


1) La lanzadera de glicerol1-3-p: permite la transferencia de pares de electrones y protones directamente hasta la cadetransportadora de electrones.


2) Lanzadera de malato-aspartato : permite la transferencia de pares de electrones y protones ( pares de átomos de hidrógeno ) hasta la matriz mitocondrial.

De los dos sistemas de lanzadera, el del glicerol-3-P es irreversible; es decir, es un mecanismo que permite trasladar pares de electrones y protones ( pares de átomos de hidrógeno ) desde el citosol a la cadena transportadora en la membrana mitocondrial interna, pero no permite realizar el proceso en dirección contraria ( desde la cadena hasta el citosol ).

En la ruta glucolitica entran dos moles de ATP en la primera etapa y se forman cuatro de ATP en la segunda. Existen en la ruta tres puntos de regulación, uno en la entrada, y otros dos en la ruta, los cuales sirven de reacciones limitantes de la velocidad glucolitica.

Reacciones irreversibles limitantes en la velocidad de la glucólisis.

La 2-fosfofrutoquinasa (2PFK).

Cuando la fructosa 6 fosfato comienza a acumularse, por la inhibición alostérica producida en la enzima PFK, una enzima alternativa la 2-fosfofrutoquinasa (2PFK).produce altas concentraciones de un compuesto químico llamado fructosa 2,6 bifosfato, la que, a su vez, dependiendo del contenido de glucosa en la célula, tendrá dos opciones a seguir; si la concentración de glucosa es alta desarrollará una “activación alostérica” sobre PFK, disminuyendo el efecto alostérico del ATP. Esto significa que aumenta la fructosa 1,6 bifosfato, restableciéndose la actividad glucolítica. Por el contrario si la concentración de glucosa es baja, la 2PFK, esta se transforma en fructosa 1-6 bifosfatasa, que hidroliza a la fructosa 2-6 bifosfato transformándola nuevamente en fructosa 6 fosfato. A este tipo de proceso se lo denomina estimulación hacia adelante.

AMPK

La AMPK se activa por fosforilación por acción de una o más AMPK cinasas (AMPKKs). En ausencia de fosforilación no se detecta actividad de la AMPK para sus sustratos. La fosforilación de la AMPK se da en la subunidad α en la treonina 172 (Tre 172) que se encuentra en el asa de activación. Una cinasa que activa a la AMPK es la cinasa-β cinasa dependiente de Ca2+ calmodulina (CAMKKb) que fosforila y activa a la AMPK en respuesta a concentraciones altas de calcio. Datos recientes han demostrado que la cinasa de treonina, LBK1, codificada en el gen supresor de tumor del síndrome Peutz-Jegher, es necesaria para la activación de la AMPK en respuesta al estrés. La perdida de la actividad de la LBK1 en el hígado del ratón adulto lleva a la perdida completa de la actividad de la AMPK y se asocia con hiperglicemia. La hiperglicemia se debe en parte a un incremento en la trascripción de genes gluconeogénicos. De particular importancia es el incremento en la expresión del receptor activado de proliferación del peroxisoma-γ "peroxisome proliferator-activated receptor-γ" (PPAR-γ) co-activador 1α (PGC-1α) que maneja la gluconeogénesis. La disminución de la actividad del PGC-1α resulta en la normalización de los niveles de glucosa sanguínea en ratones deficientes de LBK1.
Como su nombre lo indica, la AMPK también es regulada por el AMP. Los efectos del AMP son: una activación alostérica directa y el hacer a la AMPK un mal sustrato para la defosforilación. Debido a que el AMP afecta tanto la proporción de fosforilación de la AMPK en la dirección positiva y de defosforilación en la dirección negativa, la cascada es ultrasensible. Esto implica que una pequeña elevación en los niveles de AMP puede inducir un incremento dramático en la actividad de la AMPK. La actividad de la adelinato-cinasa, que cataliza la reacción que se indica a continuación, asegura que la AMPK sea altamente sensible a pequeños cambios en el radio intracelular de [ATP]/[ADP].
2 ADP ——> ATP + AMP
También existe regulación alostérica negativa de la AMPK y este efecto se hace por la fosfocreatina. Como se indico anteriormente, las unidades β de la AMPK tienen un dominio para unirse al glicógeno (GBD). En el músculo, un alto contenido de glicógeno reprime la actividad de la AMPK y esto seguramente es el resultado de la interacción entre el dominio que se une al glicógeno de la enzima con el glicógeno, aunque esto no se ha demostrado directamente. Como se sugiere anteriormente, el GBD de la AMPK permite la asociación de la enzima con la regulación del metabolismo del glicógeno al colocar a la AMPK cerca de uno de sus sustratos la glicógeno sintasa.